Vyrůstal s jednou sestrou a třemi bratry, z nichž Kieran Mulroney (nar. 1966) je dnes také hercem, v rodině právníka. Nejprve se věnoval úspěšně hře na cello (vystupoval se školním i městským mládežnickým orchestrem). Zásluhou matky, která sama hrála ochotnické divadlo, začali všichni sourozenci už v dětství účinkovat na jevišti ve školních inscenacích.

Během studií na Northwestern University vystřídal několik oborů (film. věda, teatrologii a muzikologii), než si zvolil za hlavní předmět herectví. První profesionální příležitosti dostal v TV, kde vytvořil mj. titulní postavu středoškoláka nepřipraveného na rodičovskou úlohu v dramatu Táta. Do širšího mezinárodního povědomí vstoupil úlohou odpudivě špinavého Steva, jednoho z party mladých mstitelů, ve westernu Mladé pušky (r. Ch. Cain). Mezi hvězdy se však zařadil až díky romantické komedii Svatba mého nejlepšího přítele (r. P. J. Hogan), kde ztělesnil sportovního reportéra Michaela O'Neala, jehož svatbě se snaží zabránit jeho bývalá láska (Julia Robertsová).

Nejlepší výkon podal v roli venkovského mladíka George, který odejde z domova, v dramatu Jako anděl (r. M. Fields). Herectví však není jedinou jeho vášní; jako houslista a mandolinista koncertuje se skupinou Low and Sweet Orchestra, jejíž hudba čerpá z keltských inspirací (1996 soubor nahrál své první album). Jeho manželkou je od 1990 herečka Catherine Keenerová, po jejímž boku se objevil ve filmech Boj o přežití a Život v oblouznění.