Je jedním z pěti dětí film. a TV dokumentaristy Richarda Cusacka. Vyrůstala v illinoiském Evanstonu, kde získala hereckou průpravu v tamějším divadelním souboru Piven Theatre Workshop. Už během studií angličtiny na University of Wisconsin v Madisonu vystupovala s místním komediálním souborem The Ark a byla též členkou obdobné chicagské improvizační skupiny Impulsive Thing.

V sezoně 1985-86 byla pravidelným hostem populárního TV pořadu Saturday Night Live. Po několika drobných film. úlohách projevila výrazný komediální talent, především jako uštvaná TV asistentka produkce Blair Littonová v komedii z TV zákulisí Vysíláme zprávy (J. L. Brooks) a jako svérázná sekretářka Cyn s nepřehlédnutelným účesem a makeupem, za jejíž ztvárnění v romantické komedii Podnikavá dívka (r. M. Nichols) byla nominována na Oscara 1988.

V 90. letech účinkovala na mimobroadwayských jevištích, což jí získalo renomé dramatické umělkyně, ale ve filmech i nadále vytvářela hlavně komické postavy. S rafinovaným ženským šarmem se zhostila úlohy Debbie Jelinské v hororové komedii Addamsova rodina II (r. B. Sonnenfeld). K jejím nejlepším rolím patří nedočkavá snoubenka Emily v komedii Svatba naruby (r. F. Oz). Stejně úspěšně se věnují herecké kariéře její bratři John a Bill i sestry Susie a Ann.