Pochází z rodiny irských katolických přistěhovalců. Vystudoval na Goodmanově herecké škole při DePaulově univerzitě v Chicagu (1987) a začínal na scéně místního Organic Theater. Stal se členem známého chicagského souboru Steppenwolf (mj. Othello, Tramvaj do stanice Touha), s jehož dramatizací Hroznů hněvu se dostal až na Broadway. Zaujal také na jevišti losangeleského Actors Gang Theater v titulní roli Ionescovy hry Král umírá a v broadwayské inscenaci dramatu Sama Sheparda Opravdový západ (nominace na Cenu Tony), v níž s Philipem Seymourem Hoffmanem vzájemně alternovali v hlavních úlohách svárlivých bratrů.

V roce 2002 vytvořil na Broadwayi titulní postavu v muzikálu Marty. Ve filmu účinkuje od konce 80. let, převážně ve vedlejších partech. Výrazné úlohy mu nabídl režisér Paul Thomas Anderson (jeden z dvojice hazardních hráčů v Gamblerovi, pornoherec Reed Rothchild v Hříšném boogie či pobožný policista Jim Kurring v Magnolii). Reilly dokázal zdařile kombinovat vystupování v nezávislých snímcích (za postavy film. režiséra Maca Forsytha v Nepovedeném večírku a malíře pokojů Phila Lasta v Hodné holce dostal nominace na Independent Spirit Award) s rolemi v úspěšných hollywoodských produkcích (Divoká řeka, Nepolíbená, Dokonalá bouře).

Účinkoval také v krátkých filmech Flagpole Special (1998; r. P. T. Anderson) a Frank’s Book (2001, Frankova kniha; r. A. R. White). Zatím nejznámější hereckou kreaci, jež mu vynesla nominace na Oscara a na Zlatý glóbus, předvedl jako podváděný manžel Amos Hart v muzikálu Chicago (r. R. Marshall). Jeho ženou je herečka Alison Dickeyová.