Narodil se 1. října 1974 v East San Jose v Kalifornii. Na stření škole trávil mnoho času (a to předvším toho, kdy seděl v hodině) kreslením komiksů a komiksových stripů. Vydával i vlastní školní časopis.

Vasquezovým prvním komiksovým počinem byl Johnny the Little Homicidal Maniac.
Vasquezova práce o sedmi svazcích, Johnny the Homicidal Maniac vyšla poprvé v roce 1995 a později byla vydána pod názvem Director\'s Cut, který obsahoval i Johnnyho vývoj, od prvních kreseb, po nejnovější komiks. V českých zemích bohužel není k dostání ani jedno z Vasquezových děl a tak nelze, než se spolehnout na zahraniční internetové obchody.

Dalším Vasquezovým počinem byla Bad Art Collection, která má 20 stránek zjednodušených stránkových komiksů, plných trpících postav a černého humoru. Jhonen sám uvedl, že toto dílo vytvořil na střední škole, aby odradil otravné spolužáky, kteří po něm neustále chtěli něco nakreslit.

Následující dílo, které přišlo na scénu už nebyl komiks, ale kreslený seriál Invader Zim, díky kterému se Vasquezovo jméno stalo známějším, hned vedle Romana Dirge, a Rikkiho Simonse, kteří s ním spolupracovali.

Nezbytnou součástí seriálu je hudba, která je ve všech ohledech vynikající, kombinuje různé styly od symfonických pasáží až po jakousi směsku techna a rocku. Jejím autorem je Kevin Manhtei.
V květnu 2004 vyšlo první oficiální Invader Zim DVD. V současné době existuje Invader Zim i v komiksové podobě.

Dalším Jhonenovým komiksovým počinem byl Squee. Hlavním hrdinou čtyřdílné série je vedlejší postava z JtHM, chlapec Squee. Komiks líčí jeho příběhy a setkání s mimozemšťany, Satanovým synem, případně Satanem samotným.

I Feel Sick je další komiksové dílo. Trochu netradičně je to dílo barevné (kolorováno Rikkym Simmonsem) a odvíjí se v něm osudy další vedlejší postavy z JtHM, dívky Devi. Vasquez v díle poukazuje na společnost, její chování a předsudky svým typickým způsobem.

Malý růžový králíček jménem Fillerbunny , se kterým jsme se mohli setkat v jiných Jhonenových komiksech, byl dokonce zpravcován jako samostatný dvoudílný komiks. Původně mělo toho geneticky stvořené zvířátko jen vyplňovat prázdné stránky a bavit lidi, ale jeho život se zdá být plný trápení a bolesti.

Z jeho dalších prací nelze nezmínit režii hudebního klipu písně Shut Me Up skupiny Mindless Self Indulgence. Typicky Vasquezovský rukopis, rozhodně stojí za shlédnutí. Také napsal knihu Everything Can Be Beaten, ilustrovanou Crabem Scramblyem.