Jako dcera herců Alberta Delpyho a Marie Pilletové sbírala od dětství herecké zkušenosti na divadle po boku rodičů. Ve filmu na sebe poprvé výrazněji upozornila úlohou Lisy, za jejíž ztvárnění v existenciálním gangsterském melodramatu Zlá krev (r. L. Carax) byla nominována na Césara 1986.

Znovu se ucházela o Césara 1987, na něhož byla navržena za titulní roli morálně silné a nebojácné Béatrice, která se po návratu otce z válečných tažení nechce podvolit jeho násilnické zvůli, v historickém dramatu ze středověké Francie Vášnivá Béatrice (r. B. Tavernier).

Mezi hrdinkami, které před kamerou ztělesnila, vynikají zejména dívky, do jejichž osudů tragicky zasahují milostné city: mladičká Polka Fridja, ukrývající se před nacisty se svým židovským manželem (Lambert Wilson) v bytě neznámé Němky (Hanna Schygullová), ve film. adaptaci novely Jerzyho Janického Nosič peří (r. J. Kijowski).

Dále si zahrála jako německá dívka Elisabeth Piperová, dcera stavebního experta (Sam Shepard), v psychologickém dramatu podle románu Maxe Frische Homo Faber (r. V. Schlöndorff); Francouzka Dominique, které se pomstí její polský ex-manžel (Zbigniew Zamachowski), v hořké komedii Tři barvy: Bílá (r. K. Kieślowski). Objevila se i v dílech Tři barvy: Modrá a Tři barvy: Červená. V roce 1995 natočila krátký hraný film Blah, Blah, Blah, parodický pohled na život v Los Angeles prostřednictvím tří postav, z nichž jednu si sama zahrála. Snímek byl promítán na filmovém Sundance festivalu.

V roce 2004 byla nominovaná na cenu Akademie za svou práci na scénáři Before Sunset (v režii Richarda Linklatera). Tento film měl ještě mnohem větší ohlas než spolupráce stejných tvůrců před devíti lety: Před soumrakem. Roku 2005 si zahrála např. ve filmu Zlomené květiny (režie Jim Jarmush), kde se objevila v roli Sherry, jedné z bývalých Donových (Bill Murray) milenek.

Kromě hereckých a režijních počinů Delpyová rovněž vydala desku, pro kterou napsala texty a kde zpívá.